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子宫内膜异位症临床研究进展下

作者:王伟

来源:《子宫内膜异位症诊疗新进展》

二、不孕

不孕是指夫妇同居有规律的性生活不育时间达到或者超过1年者,是子宫内膜异位症的另一主要症状。EMs患者常伴有不孕,25%~40%的不孕妇女患EMs,而EMs患者中,不孕症约占30%~40%。根据天津、上海两地报道,原发性不孕占41.5~43.3%,继发性不孕占46.6~47.3%。

EMs所致不孕的原因多样、机制叠加,有解剖的、功能的、内分泌的、免疫的、生物学的、生化学的、局部环境及性交疼痛等因素,至今仍是不解之迷。近年来,辅助生育技术、细胞及分子生物学技术的发展和应用,使内异症的研究进一步深入,主要发病机制如下:

(一)对卵巢功能的影响

 

子宫内膜异位症有17%~27%不排卵,其机制和患者卵泡细胞的LH受体少有关。卵巢功能改变黄体功能异常与内异症相关不孕有一定联系。内异症最好发的部位为卵巢,种植生长于卵巢的子宫内膜导致卵巢功能紊乱,造成卵巢卵泡期卵泡膜细胞内缺乏促黄体生成激素(LH)受体,LH受体浓度降低,使LH功能减弱,从而使激素的合成及排卵发生障碍,导致黄体发育不全,影响受精卵“着床。

部分子宫内膜异位症患者血清催乳素增高,有研究发现,高泌乳素血症对促性腺激素释放激素(GnRH)有抑制作用,干扰卵泡期卵巢旁分泌或自分泌卵泡调控系统,影响排卵及卵泡的生长,影响卵子的输送和黄体功能。即使短暂、轻度的高泌乳素血症也可导致黄体功能不全,主要是由于泌乳素有抗促性腺激素(FSH)的作用,抑制FSH分泌,FSH分泌的减少进一步引起卵巢内促黄体生成素(LH)受体减少,导致卵巢对LH不敏感,使黄体生成不良而影响受孕。卵泡发育不良,导致不排卵或黄体功能不全而不孕。

也有人认为由于内异症患者神经内分泌功能紊乱,卵泡发育不良,无LH峰值形成,或者对LH反应不敏感,由于内异症病灶的机械因素,导致未破裂卵泡黄素化综合征(LUFS)发生,此综合征在异位症患者中发病率高达18%-79%,为卵泡发育成熟并且卵泡细胞出现黄素化,患者基础体温双相,子宫内膜呈分泌期改变,但成熟的卵子不能排出,无法受孕。

瘦素(leptin)是近年来发现的一种肽类激素,由脂肪细胞分泌,卵巢内异症不孕患者腹腔液中瘦素水平升高,影响颗粒细胞发育分化,阻止LH诱发雌激素产生,干扰优势卵泡生长发育;另外它还可以诱导单核巨噬细胞、TNF、IL-6、IL-12分泌增加,抑制精子的活动、干扰精子与卵子结合、增加胚胎毒性。同时,瘦素还能促进Thl淋巴细胞分泌IFN-γ,IFN-γ可抑制子宫内膜分泌生长因子,直接影响滋养层的发育和刺激子宫收缩,导致早期胚胎丢失。高水平瘦素还可直接抑制子宫内膜基质细胞的蜕膜化过程,影响受精卵着床。

异位内膜周期性出血,不能外流,机体巨噬细胞进行吞噬吸收,诱发自身免疫反应,如血清抗卵巢抗体、抗子宫内膜抗体升高,影响排卵及黄体功能,影响受精卵着床。

(二)对输卵管功能的影响

 

输卵管具有运送精子、摄取卵子及把受精卵运送到子宫腔的重要作用,输卵管不通或功能障碍成为女性不孕症的主要原因。如内异症病变累及间质部黏膜或输卵管峡部,管腔可被异位的子宫内膜部分或完全阻塞,使输卵管丧失正常功能。输卵管子宫内膜异位症粘膜上皮呈子宫内膜样分化,上皮下有子宫内膜间质细胞。在妊娠或其他外源性激素刺激下,间质细胞可呈蜕膜变,上皮细胞可呈Arias-Stella反应。输卵管粘膜内也可出现大量含铁血黄素沉积,伴组织细胞反应和纤维化,病变类似于卵巢巧克力囊肿。

子宫内膜异位发生在输卵管浆膜面,其病灶最常见于输卵管输出部分,播散的范围在2mm~2cm,输卵管子宫内膜异位症可引起输卵管结节状增厚,偶尔在浆膜面见到蓝色或黑色的异位病灶。在陈旧的异位病灶区可由于反复出血和纤维化,引起周期性腹痛,因瘢痕收缩引起输卵管扭曲变形,致使输卵管卵巢之间解剖关系的改变,干扰伞端纤毛运动及输卵管蠕动,影响拾卵及卵子输送的机制,成为机械性不孕的因素之一。

(三)对子宫内膜的影响

 

内异症妇女子宫内膜功能的异常可降低生殖能力。月经期,异位子宫内膜病灶的组织碎片不能象在位子宫内膜一样经阴道排出,而被免疫系统作为“异物”,刺激体内大量的巨噬细胞进入盆腔,吞噬并清除这些物质。巨噬细胞具有抗原摄取和递呈功能,子宫内膜碎片的抗原决定簇被识别和强化,并递呈给T、B淋巴细胞,激化机体免疫系统,产生抗子宫内膜自身抗体,反复刺激下,当抗体滴度增加到一定量时,即可造成子宫内膜组织的损害,干扰精子与卵子的结合、受精卵的着床及胚胎的发育而引起不孕或流产。抗子宫内膜抗体(endometriumantibody,EmAb)在内异症不孕者中发生率高达82%,加之补体C3、C4在子宫内膜的沉积,引起子宫内膜免疫病理性损伤,干扰受精卵着床和胚胎发育,导致不孕或流产。有研究发现,内异症患者经期宫腔内膜脱落受扰,剥脱不利,同时产生较大的内膜碎片,也提示了内异症患者在位内膜的异常。

分子生物学研究发现,整合素avβ3是子宫内膜容受性的分子标志物,目前已作为衡量子宫内膜容受性的一个公认指标。许多研究表明子宫内膜腺上皮及基底膜有多种整合素表达,一些呈周期性变化,并与子宫内膜“着床窗”的开放同步,内异症不孕者黄体中期子宫内膜腺上皮整合素avβ3表达有缺失或延迟,降低子宫内膜对胚胎的容受性。另外,HOXA10基因是雌、孕激素直接调控的多效性核内转录因子,在子宫内膜发育成熟过程中有调控基质蜕膜化、白细胞浸润等作用,对胚胎发育和内膜容受性的建立起关键作用。研究证实正常女性胚胎在着床期HOXA10的表达明显增高。Taylor发现内异症患者子宫内膜中存在HOXA10的表达缺陷,无升高的趋势,推测内异症可能对内膜有负面影响,降低了子宫内膜容受性和胚胎的着床率。

(四)对盆腔微环境的影响

 

正常情况下,腹腔液弥散在盆腔脏器周围,可通过开放的输卵管伞端进入输卵管和子宫,组成生殖活动的微环境。卵巢浸润于腹腔液中,腹腔液成分的改变对卵巢功能有着重要作用。内异症患者腹腔液成分的改变可导致盆腔微环境的改变,包括腹腔液中细胞成分和细胞因子等物质含量的变化,从不同环节影响着精子活性、卵细胞发育、受精以及胚胎发育,因此可导致不孕的发生。大量实验证明,内异症患者腹腔内以巨噬细胞为主的局部免疫系统被激活,而引起一系列效应,与局部激素的变化及卵巢功能下降密切相关。

1.内皮素1(ET-1):ET-1是由内皮细胞产生的一种血管收缩肽。高亲和力ET-1受体不仅存在于血管平滑肌和内皮细胞中,并且存在于女性生殖道和巨噬细胞等组织中。内异症患者腹腔中巨噬细胞增加,活性增强,分泌的ET-1增加,可明显抑制卵巢颗粒细胞孕酮的基础分泌及黄体的形成,从而影响卵巢功能。

2.子宫内膜异位症患者的腹水中所含巨噬细胞和淋巴细胞增加,腹水酸性磷酸酶增高,激活巨噬细胞功能,使激活的巨噬细胞吞噬精子而影响受孕。此外,巨噬细胞与抗原物质,如致炎物与倒流的经血相遇时,会加速分裂繁殖,对精子和卵子有直接细胞毒害作用,从而干扰妊娠。

3.腹水中前列腺素浓度较正常人高。前列腺素的增高可影响卵泡的成熟并造成黄体功能不足。此外,腹水中的前列腺素增加,可使输卵管痉挛、节律运动异常使孕卵发育与蜕膜变化不同步,从而影响受孕和着床。

4.腹水中白介素Ⅰ及Ⅱ增高与不孕。白介素Ⅰ是由巨噬细胞产生的一种特异蛋白,可诱导T细胞分化、增殖并产生白介素Ⅱ,还能刺激前列腺素合成,促使纤维细胞增加、活化使细胞产生免疫球蛋白的功能。异位症患者腹水中存在白介素Ⅰ及白介素Ⅱ,并随疾病的严重而增加。

(五).对盆腔正常解剖结构的影响

内异症易引起盆腔致密的粘连,从而使正常盆腔解剖结构发生改变导致不孕。卵巢是内异症常见的好发部位,病灶常使卵巢粘连固定于卵巢窝或与阔韧带后叶、乙状结肠、子宫后方宫骶韧带及输卵管粘连。输卵管和宫骶韧带及子宫直肠陷凹、腹膜也是内异症好发部位,较大的卵巢内膜样囊肿常陷入子宫直肠陷凹中,与子宫、直肠及周围组织形成广泛粘连。随着经血潴留,囊内压增高导致自发破裂在盆腔广泛播散种植,刺激盆腔腹膜发生粘连,使盆腔内正常解剖结构和器官位置发生异常改变,并不同程度地影响卵巢和输卵管的功能。内异症粘连的特点是范围大而致密,容易导致盆腔内器官的解剖功能异常,从而影响输卵管蠕动,干扰了输卵管对卵细胞的摄取和受精卵的运输功能。另外,如果卵巢周围粘连严重,影响卵子排出,若病灶破坏了卵巢实质,则影响卵子的生成,影响患者生育能力。

总之,内异症引起的不孕症是有解剖结构的破坏、免疫、内分泌和精神心理因素等多方面综合作用的结果。

三、月经失调

内异症患者常有月经周期缩短、经量增多或经期延长等现象,15%~30%的患者有经量增多或经期延长现象,少数可出现经前点滴出血和卵巢功能障碍。宫颈或阴道的异位症可引起异常出血,甚至大出血。

1.卵巢组织被卵巢子宫内膜异位囊肿中的病灶破坏,或卵巢被粘连包裹,致使卵巢功能紊乱,雌、孕激素产生减少或无规律性,子宫内膜不能正常维持,脱落出血,月经发生改变。

2.部分子宫内膜异位症患者血清催乳素增高,不仅反馈抑制LH和FSH的分泌,而且直接抑制卵泡内颗粒细胞合成雌激素,抑制黄体细胞分泌雌、孕激素,致使卵巢不排卵或黄体功能不全,患者出现经期延长、排卵期出血、月经来潮前2~3天阴道点滴出血等。

3.患者合并子宫肌瘤或子宫腺肌病时,易发生月经改变。

四、特殊部位子宫内膜异位症

(一).瘢痕子宫内膜异位症

子宫内膜异位发生在腹壁及会阴切口瘢痕处。腹壁子宫内膜异位症多为医源性种植所致。多发生于子宫切开术后,如妊娠中期剖宫取胎、剖宫产、子宫肌瘤剔除术等,潜伏期半年至2年,少数长达21年。子宫切开术瘢痕特别易于发生子宫内膜异位症。研究表明,不同类型子宫内膜其种植能力不同,其次序为:月经后>间歇期>分泌期>经前期>早期妊娠>晚期妊娠。

会阴切口瘢痕子宫内膜异位症多为阴道分娩后随即行剖宫术时子宫内膜种植所致,潜伏期约产后数周到5年不等。推测由于剖宫,更多具有生存活力的基底细胞移至会阴侧切处而致子宫内膜异位症根据不同时期子宫内膜的植入能力来看,经内膜最强,它主要由基底细胞组成。还有少数人认为其为上皮化生而成,因阴道上1/3段属苗勒管分化。

剖宫产术后子宫切口瘢痕子宫内膜异位症罕见,不同于子宫腺肌病,也不同于腹壁切口子宫内膜异位症。妇科检查发现其与子宫关系密切,通过彩色超声及肿瘤标记可以判断为子宫内膜异位囊肿,但来源不易确定,可复查盆腔CT明确肿物来源。董静等人曾报道一例剖宫产术后子宫切口子宫内膜异位囊肿,直径约12cm,超声提示子宫呈后位,大小约5.1cm×5.3cm×3.8cm,形态规整,包膜光滑,肌层回声均匀,宫腔线分离,其内透声欠佳,盆腔子宫上方见一囊性回声,大小约12.9cm×9.2cm×8.8cm,形态欠佳,边界清晰,壁完整,其内可见大量细点状回声,部分囊性回声部分更稠密,可见较厚分隔,隔上可见血流信号。病理学证实囊壁为平滑肌组织,内容物为陈旧性出血及子宫内膜腺体,证实为子宫内膜异位症,因囊肿巨大,临床上不易判别。若需明确诊断必须通过手术中探查方能确诊。该病因剖宫产术中将子宫内膜带至子宫前壁肌层剖宫产切口处种植所致,异位内膜随卵巢激素变化而发生周期性出血,因子宫肌层及浆膜层包裹,出血不能排出体外,形成巨大异位囊肿。

瘢痕子宫内膜异位症多属医源性,应能通过努力预防或减少发生。术中注意保护伤口减少内膜的种植机会,术毕仔细冲洗伤口,均是预防瘢痕子宫内膜异位症的关键。

(二).泌尿系(膀胱、输尿管)

 

泌尿系统子宫内膜异位症最常累及的是膀胱,其临床表现与病灶的大小和部位有关,并随月经周期发生相应的变化。当病灶位于膀胱浆膜上,呈小而表浅的病变,或为小囊肿,可不呈现与膀胱有关临床症状。当病灶侵及膀胱三角区则可出现膀胱刺激症状,80%的患者有耻骨联合上方压迫感,如合并盆腔子宫内膜异位症,妇科检查时可触摸到子宫前方形态不规则、固定、触痛的包块及结节。90%的膀胱病变位于膀胱后壁或顶部,膀胱镜可见灰色、棕色、蓝色囊肿并黏膜水肿。

输尿管内异症占泌尿系统子宫内膜异位症的15%,早期多无明显症状,但随病情进展可引起尿路梗阻,甚至肾衰竭。输尿管病变如果同侧卵巢存在内异囊肿,囊肿剔除后输尿管内异症的复发率为27%,故对已完成生育的妇女,若输尿管内异症同时存在卵巢内膜异位囊肿,可以考虑切除附件、降低复发率。据石一复教授等报道,例子宫内膜异位症患者行深部浸润性子宫内膜异位症病灶彻底切除,其中29例(4.6%)有严重输尿管子宫内膜异位症,其中13例同时合并卵巢子宫内膜异位囊肿。输尿管子宫内膜异位症并非单独存在。深部浸润性子宫内膜异位症病灶的解剖学如下:子宫骶韧带20例(68.9%),阴道20例(68.9%),膀胱7例(24.1%),肠道病灶11例。份组织学上为深部浸润性子宫内膜异位症病灶,其中29例输尿管子宫内膜异位症病灶解剖学分布为子宫骶韧带32份,阴道20份,膀胱7份,肠道46份,输尿管34份,平均每例输尿管子宫内膜异位症病灶的组织学都证实有深部浸润性子宫内膜异位症病灶,平均(4.8±1.9)个[范围(2~9个)]。结论认为,输尿管子宫内膜异位症为灶性病理改变,在决定手术方式时,必须将深部浸润性子宫内膜异位症病灶是多灶性的概念牢记在心,深部浸润性子宫内膜异位症所有病灶在诊治上需妇科、泌尿科、肠外科等跨学科的多方协助。处理输尿管子宫内膜异位症时,对于外在型者(盆腔内异症直接蔓延压迫输尿管)应先进行粘连松解,随后行病灶切除,术前最好行输尿管插管(D-J管)并留置。对于内在型者(内异症侵入输尿管肌层甚至粘膜致管腔阻塞。少见,诊断明确时几乎半数患者肾功能已丧失)应先在病变部位行输尿管切除及吻合,病变部位输尿管切除后行输尿管膀胱植入术,术中行输尿管插管。

(1)种植学说浅表浆膜的病变可能是经血逆流后种植,严重侵及肌壁及粘膜的子宫内膜异位病灶,可能是卵巢或其它生殖道的原发子宫内膜异位症病灶直接浸润引起的。输尿管内异症常发生于骨盆缘以下的输尿管部分,尤其是外在型(组织学以纤维结缔组织为主,子宫内膜腺体和间质不占优势,内膜组织仅侵犯输尿管的外膜或周围结缔组织)病变常与子宫主韧带和宫骶韧带的内异症同时存在,且以单侧累及多见,故可认为与盆腔病变尤其是宫骶韧带及阔韧带病变直接浸润有关。

(2)膀胱上皮化生学说膀胱子宫内膜异位症病灶为膀胱上皮化生所致。年Oliker及Harris曾报道一位80岁的男性患者,因患前列腺癌,雌激素治疗11年后反复血尿,膀胱镜检查显示膀胱右壁上有一小的褐色病变,活组织检查证实为子宫内膜细胞和间质。推测病变来自副中肾管残余。因膀胱是唯一受累器官。

(3)医源性种植据报道约50%的膀胱内异症患者有盆腔手术史,而剖宫产术后引起子宫内膜异位症的发生率为0.03%~0.47%,考虑医源牲播散可能是膀胱内异症的重要发病因素,但需注意近半数内异症患者没有盆腔手术史,可能存在内膜种植或子宫腺肌病直接浸润等多方面因素。

(4)血流-淋巴散播内在型(异位的内膜腺体和间质直接浸润肌层、粘膜下层或输尿管腔)输尿管内异症可能以来源于淋巴或静脉的良性转移为主,也可能是外在型输尿管内异症向内浸润所致。

(三).肠道子宫内膜内异症

子宫内膜异位症累及肠道者约占3%~37%,常见于直肠或乙状结肠,其次为阑尾和末端回肠,偶见于盲肠及其它肠管。

(1)来自体腔上皮的化生所有从体腔上皮进化来的成熟细胞可以退化或转化为米勒上皮和周围细胞基质之后形成内膜基质。这样,从胚胎发育时就存在直肠子宫内膜异位症发生可能。

(2)盆腔手术所致的子宫内膜种植或邻近的子宫内膜病灶直接浸润进行盆腔手术时子宫内膜直接种植引起直肠子宫内膜异位症。子宫内膜异位症累及阑尾,因阑尾邻近输卵管,有学者认为子宫内膜随经血逆流到阑尾引起。

(3)与个体较差的免疫状态有关研究发现内异症患者多免疫状态低下,如上所述子宫内膜异位症是一种自身免疫性疾病。

(四).呼吸系统子宫内膜内异症

 

呼吸系统子宫内膜异位症包括支气管、肺、胸膜的子宫内膜异位,是一组罕见疾病。

(1)子宫内膜经血、淋巴播散到肺及胸膜Hobbs及Bartnick的实验证实此理论,将子宫内膜细胞注入猫的血液,这些细胞很容易在肺内生长,胸膜子宫内膜异位症也可用次理论解释。而Jelihovsky及Grant将12例组织学检查证实为肺子宫内膜异位症的病人分为两组,一组为孕期或分娩后不久死亡的妇女,肺内含脱膜沉着物,但无子宫内膜腺体,而其余曾妊娠过的死亡的肺子宫内膜异位症患者中,手术的肺标本既有子宫内膜间质,又有子宫内膜腺体,说明肺子宫内膜异位症是由于孕期蜕膜侵入血流所致。

(2)体腔上皮化生由于胸、腹腔均系体脏起源,其间皮和间质都能化生形成子宫内膜,此外,从胚胎学看,肺泡、支气管均来自前肠,故肺部和肠一样也可发生子宫内膜异位症。

(3)直接种植自发性气胸多发生于右侧,该处也是先天性横隔穿孔的好发部位,子宫内膜组织沿此孔种植到脏层胸膜,引发月经期出血,肺内气体进入胸腔,也有人认为异位的子宫内膜造成横隔穿孔,使腹腔内气体进入胸腔。

(五).肝子宫内膜异位症

肝脏子宫内膜异位症尤为罕见,已有的个案报道肝脏子宫内膜异位症病灶均累及肝左叶,推测子宫内膜细胞沿脐正中韧带的潜在淋巴管或血管进入脐部,再经镰状韧带中的淋巴管或血管进入肝脏,亦有学者认为是子宫内膜经输卵管逆流种植所致。

(六).宫颈子宫内膜异位症:宫颈子宫内膜异位症并非罕见。

 

(1)种植学说宫颈受到各种创伤,混在经血中的子宫内膜细胞即可种植于该处而发展为内膜异位症。若各类宫颈手术在月经后半期进行,当月经来潮时,创面未愈合,给内膜种植提供机会。宫颈内膜异位症主要临床症状出现在术后半年之内。

毋庸置疑宫颈子宫内膜异位症与宫颈创伤有密切关系,故应从加速创口愈合和推迟月经来潮着手,须严格掌握宫颈手术的适应症和手术时间,可通过试用局部消炎及口服避孕药以推迟月经来潮。宫颈手术如冷冻、激光、锥切和息肉摘除应避免经前操作。人工流产、诊刮等手术则尽量避免宫颈破损。术者须熟练掌握手术操作技术,如电熨应避免过于深入颈管,以不超过1.0cm为宜,否则不能达到彻底消除炎症的目的,影响愈合时间易发生宫颈内异。宫颈炎症的物理治疗均以月经后3~7天为宜,避免局部脱痂后新鲜创面未愈合前月经来潮,致使脱落的活性内膜细胞种植,术后局部使用消炎药物,减少创面感染,促使创面愈合以减少异位的发生。

(2)淋巴播散子宫内膜细胞经淋巴管逆流播散到宫颈及阴道。年Pilts及Greene曾报道,一患者行剖宫产时因卵巢子宫内膜异位症而作一侧输卵管卵巢切除术,术后发生宫颈及阴道壁多处子宫内膜异位症。切除及烧灼一些病灶后,患者再次怀孕,孕期中全部剩余的病灶完全消退。故推测子宫内膜细胞由淋巴播散而来。

(七).阴道内异症

 

发生年龄晚,缺乏典型的症状,性交痛明显,常规检查诊断率低,更应引起临床医生的注意。

(1)种植学说异位内膜种植于阴道壁损伤处,如阴道撕裂、子宫手术后阴道顶端瘢痕处。有时盆腔内异症严重,侵入子宫直肠窝后向直肠阴道隔生长,延展至阴道壁,病灶常在阴道后穹。

(2)体腔上皮化生病灶位于直肠阴道间隔结节,有苗勒管残迹化生而来,此种类型有其特殊的组织病理学特征,盆腔中无病灶,发病与经血逆流、腹膜种植无关。

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